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Terapia Trasfusionale Le Continue Trasfusioni di Globuli Rossi Sono Fondamentali nel Trattamento Della TDT1

Nella TDT è necessaria una terapia trasfusionale 
regolare di supporto per tutta la vita1,2

I pazienti con TDT necessitano per l'intera durata della vita di una terapia di supporto a base di trasfusioni di globuli rossi. Le trasfusioni e la terapia ferrochelante hanno migliorato in modo significativo lai sopravvivenza dei pazienti con TDT negli ultimi decenni.1,2,3

Le attuali linee guida della Federazione Internazionale Talassemia (TIF) raccomandano di effettuare tali trasfusioni con una frequenza che varia dalle 2 alle 5 settimane, per controllare l'anemia e l'eritropoiesi inefficace e consentire al paziente di sopravvivere. Inoltre, la terapia trasfusionale serve ad inibire l'assorbimento di ferro, che si osserva nei pazienti non sottoposti alle trasfusioni come conseguenza dell'aumento di eritropoiesi (sebbene inefficace).1,4

Secondo le attuali linee guida della TIF, si devono sottoporre a trasfusioni regolari i pazienti con livelli di emoglobina <7 g/dL rilevati in due occasioni a distanza di >2 settimane e quelli i cui livelli di emoglobina sono >7 g/dL, affetti da altri sintomi clinici, quali alterazioni del massiccio facciale, crescita inferiore alla norma, fratture o emopoiesi extramidollare clinicamente significativa.1

Sebbene le trasfusioni consentano ai pazienti con β-Talassemia trasfusione-dipendente (TDT) di sopravvivere, molti di loro presentano complicanze e danni d'organo dovuti a una patologia concomitante e al sovraccarico di ferro.1

Linee guida della TIF per le trasfusioni:

Mantenere un livello pre-trasfusionale pari a 9-10,5 g/dL1


SCORRI O RUOTA
Linee guida per le trasfusioni della Federazione Internazionale Talassemia (TIF) per il mantenimento di livelli di emoglobina pari a 9-10 g/dL (grammi al decilitro)

Le continue trasfusioni portano al sovraccarico 
di ferro nei pazienti con TDT

Nei pazienti con TDT, le trasfusioni di globuli rossi sono la causa principale del sovraccarico di ferro, che, a sua volta, può portare al danno multiorgano.1,2

Nel sovraccarico di ferro si ha la saturazione della transferrina, con conseguente accumulo nel plasma del ferro che non si lega a tale proteina (definito "ferro non legato alla transferrina", o NTBI). Questo ferro è altamente reattivo e genera i dannosi radicali liberi, che possono danneggiare le membrane lipidiche, gli organelli e il DNA, portando alla morte cellulare e alla fibrosi. La distribuzione del NTBI e il modo in cui il ferro viene assorbito dai tessuti determinano la tipologia di danno d'organo, poiché il muscolo miocardico, il tessuto endocrino e gli epatociti assorbono rapidamente il NTBI.1

  • L'assorbimento di ferro 
    da parte dei tessuti avviene principalmente nel miocadio, nel fegato, nel pancreas e in altri organi endocrini.1
SCORRI O RUOTA
Diagramma degli organi interessati dal sovraccarico di ferro, compresi fegato, pancreas e altri organi endocrini.

Adattato da Guidelines for the Management of Transfusion Dependent Thalassaemia (TDT). 
3rd ed. Thalassaemia International Federation. 2014.


Le trasfusioni alleviano momentaneamente i sintomi dell'anemia, ma non evitano lo squilibrio delle catene globiniche e non ripristinano la normale eritropoiesi. Inoltre, introducono quantità eccessive di ferro nell'organismo, con conseguente necessità di ricorrere alla terapia ferrochelante.1,4,6,7

Gestione e monitoraggio del sovraccarico di ferro1

La gestione del sovraccarico di ferro si basa su:1

  • Monitoraggio dei livelli di ferro
  • Utilizzo di agenti chelanti del ferro

Il monitoraggio della quantità di ferro è fondamentale nel determinare il livello di sovraccarico di ferro e nello stabilire un regime di terapia ferrochelante efficace, sulla base delle esigenze individuali del paziente. Le attuali linee guida della TIF raccomandano diversi metodi di monitoraggio dei livelli di ferro:1,2,8,9

  • Test della ferritina sierica. Sebbene questo test sia ampiamente utilizzato nel monitoraggio dei livelli di ferro, non è il più affidabile, a causa delle fluttuazioni dei livelli di ferritina sierica.1
  • Analisi della concentrazione epatica di ferro mediante RMI e del sovraccarico cardiaco di ferro mediante RMI T2*. Si tratta di esami standard generalmente eseguiti ogni anno. Tuttavia, la loro frequenza può essere ridotta a 6 mesi nei pazienti i cui valori T2* sono ad alto rischio, fino a quando non rientrano in una categoria di rischio inferiore.2


Avvia la terapia di chelazione del ferro se hai ricevuto 10 o più trasfusioni o hai raggiunto un livello di ferritina sierica > 1000 nanogrammi per millilitro icona di terapia trasfusionale

L'obiettivo della terapia ferrochelante è di prevenire il sovraccarico di ferro, ottenendo il giusto equilibrio fra l'accumulo in eccesso dovuto alle trasfusioni e l'eliminazione.1,10

Sebbene siano efficaci, i regimi ferrochelanti non offrono flessibilità e sonoassociati a diversi
effetti icollaterali comuni (problemi gastrointestinali, danno epatico, infezioni, perdita dell'udito) e ad eventi avversi gravi (agranulocitosi, neutropenia, tossicità renale, tossicità epatica ed emorragia gastrointestinale).11

La compliance alla terapia ferrochelante è comunque subottimale a causa degli eventi
avversi e al carico dei regimi ferrochelanti, con un livello di mancata aderenza compreso tra
il 3% e il 30%.12,13,14,15,16

Per i pazienti affetti da TDT è necessario un costante e rigoroso monitoraggio del livello di ferro e di aderire ad un preciso regime ferrochelante.19


Potenziali complicanze legate alla terapia trasfusionale 
per la β-talassemia2,4

Una terapia trasfusionale regolare, per quanto sia efficace, comporta una serie di complicanze.

  • Complicanze cardiache. Prima del 1980 nelle coorti di nascita, l'accumulo di ferro nel cuore era associato a decesso nella seconda o nella terza decade di vita. Al giorno d'oggi, sebbene i progressi in ambito medico dell'ultimo ventennio abbiano ridotto drasticamente la frequenza di complicanze cardiache, il rischio persiste.2,3
  • Complicanze epatiche. L'accumulo di ferro nel fegato può causare cirrosi epatica, con conseguente aumento del rischio di carcinoma epatocellulare.1,2
  • Complicanze endocrine. TQueste complicanze, comuni e difficili da gestire, includono l'ipogonadismo (50-60% dei pazienti con talassemia major), diabete, ipotiroidismo (prevalenza generale di circa l'8-10%), ipoparatiroidismo e anomalie nel metabolismo del calcio non correlate all'ipotiroidismo, come l'ipercalciuria (fino al 50%) e nefrolitiasi (circa il 10%).2

Altre complicanze includono dolore, disturbi della crescita e patologie ossee.2

Complicanze indotte dal ferro1,2


Elenco delle complicanze comuni indotte dal ferro nel cuore, nel fegato e nelle ghiandole endocrine Elenco delle complicanze comuni indotte dal ferro nel cuore, nel fegato e nelle ghiandole endocrine

Per i pazienti affetti da TDT è necessario
un costante e rigoroso monitoraggio
del livello di ferro e di aderire
ad un preciso regime ferrochelante.19

Oltre al sovraccarico di ferro, le continue trasfusioni sono associate a rischi aggiuntivi, quali infezioni, alloimmunizzazione, lesioni polmonari acute correlate alla trasfusione e reazioni emolitiche ritardate, febbrili e allergiche.2,17 Tuttavia, grazie ai progressi tecnologici, come l'analisi degli acidi nucleici, la sicurezza delle trasfusioni è migliorata significativamente negli ultimi anni. Infatti, il rischio di contrarre infezioni virali è attualmente inferiore a 1 emotrasfusione su un milione.18

Il sovraccarico di ferro è un problema importante nella TDT19

L'avvento della terapia ferrochelante ha significativamente innalzato i tassi di sopravvivenza e la qualità della vita dei pazienti con β-talassemia.20,21 Tuttavia, ci sono ancora alcuni problemi da risolvere.19
  • Può insorgere un sovraccarico di ferro nel miocardio e nel fegato.19
  • Le aritmie cardiache sintomatiche associate al sovraccarico di ferro nel miocardio possono rappresentare un grave rischio clinico per gli anziani.20
  • Sebbene si ricorra alla terapia chelante, possono insorgere ipogonadismo ipogonadotropo e deficit dell'ormone della crescita, a causa dell'accumulo di ferro nella ghiandola pituitaria.21
La compliance alla terapia ferrochelante è comunque subottimale a causa degli eventi avversi e al carico dei regimi ferrochelanti, con un livello di mancata aderenza compreso tra il 3% e il 30%.12,13,14,15,16
La terapia trasfusionale regolare consente al paziente di sopravvivere, ma non risolve 
la causa genetica che porta all'insorgenza della patologia.1

Cosa sappiamo della β-talassemia?

Nonostante i significativi miglioramenti nel tasso di sopravvivenza dei pazienti con β-talassemia sottoposti a trasfusioni e terapia chelante, il rischio di decesso legato a patologie cardiache negli uomini di età compresa tra 30 e 39 anni è:

D.

Uno studio prospettico storico su 1044 pazienti greci con β-talassemia trasfusione-dipendente ha dimostrato che i tassi di mortalità, rispetto a quelli della popolazione generale, risultavano decisamente diminuiti tra gli anni 1990-1999 e 2000-2008 nei pazienti di età compresa tra 20 e 40 anni (con tassi di mortalità standardizzati pari rispettivamente a 28,9 e 13,5). Nonostante ciò, il tasso di mortalità rimaneva superiore a quello della popolazione generale e il rischio di decesso legato a patologie cardiache negli uomini di età compresa tra 30 e 39 anni era 57,4 volte superiore rispetto a quello della popolazione generale.3

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